IMUNIDADE HUMORAL

IMUNIDADE HUMORAL
A Imunidade Adquirida pode ser subdivida em Imunidade Humoral e Imunidade Mediada por Células. Esta envolve a participação dos linfócitos B e T, aquela envolve a participação de anticorpos ou imunoglobulinas secretadas.
Vimos que a Imunidade Adquirida é uma entidade fisiológica muito mais complexa que a Imunidade Inata. De fato, a Imunidade Adquirida possui mecanismos internos que garantem a memória imunológica e, logo, o aprimoramento da resposta imune aos antígenos microbianos ou aqueles outros antígenos que ameaçam a integridade do organismo.
Essa memória imunológica é conferida pela permanência dos linfócitos de memória e o produto dos linfócitos B e plasmócitos, os anticorpos. Mas como isto acontece?
Após a fase de declínio da resposta imune a um determinado antígeno, alguns linfócitos ainda persistem, mesmo que a ameaça tenha cessado (ex: a eliminação dos microrganismos): estes são os linfócitos B de memória, plasmócitos de vida longa e células T de memória.
Os linfócitos T e B de memória são células que respondem mais prontamente a uma segunda exposição ao antígeno (resposta secundária). Na verdade, um contato subseqüente (ex: dias, um mês ou um ano depois) ao antígeno é capaz de induzir uma resposta imune mais rápida e específica do que aquela desencadeada no primeiro contato. Participam destes mecanismos secundários as células T, B, os plasmócitos e os anticorpos secretados por estas últimas.
Os plasmócitos são células diferenciadas a partir dos linfócitos B ativados após o contato com os antígenos. Estas células produzem e secretam grandes quantidades de imunoglobulinas enquanto estiverem vivas.
Alguns plasmócitos, derivados do primeiro contato com os antígenos, podem migrar para a medula óssea e viver neste sítio onde continuam a produzir anticorpos durante anos depois que o antígeno foi eliminado. É estimado que mais da metade da IgG encontrada no soro e mucosas de indivíduos normais é derivada destas células que foram induzidas pela exposição a vários antígenos durante a vida do indivíduo. Então, são os plasmócitos de vida longa e os linfócitos B de memória as únicas células que produzem e secretam anticorpos.
Estas imunoglobulinas específicas para os antígenos permanecem com seus títulos relativamente altos mesmo após o declínio da resposta, aguardando um segundo contato com antígenos (micróbios ou produtos microbianos).
A produção desses anticorpos ocorre principalmente nos órgãos linfóides e na medula óssea, porém estas glicoproteínas exercem suas funções efetoras em sítios distantes da sua produção, isto porque as imunoglobulinas entram no sangue e nas secreções mucosas (os humores corporais) e nestes são capazes de circular até os sítios onde os antígenos estão localizados. De fato, encontramos imunoglobulinas – Ig - de diversos subtipos ou subclasses: IgG, IgM, IgE e IgA; distribuídos no sangue, linfa, líquidos intersticial e mucosas e suas secreções. Nestes humores, os anticorpos exercem suas funções imunológicas.
As funções efetoras dos anticorpos são as de neutralização e eliminação dos micróbios infecciosos e das toxinas microbianas ou derivadas dos venenos. No entanto, estas funções requerem a participação de outros mecanismos efetores, incluindo os macrófagos e as proteínas do sistema complemento.
Sabemos que os anticorpos ou imunoglobulinas são glicoproteínas constituídas por duas regiões: variáveis (VH e VL) e outra constante. A região constante compreende a cadeia pesada (ver resumo dos anticorpos) e é chamada de Fc - esta parte medeia muitas funções destas moléculas. Por exemplo, algumas subclasses da IgG ligam-se a receptores Fc dos fagócitos e promovem a fagocitose das partículas revestidas por este anticorpo; a IgM e alguns anticorpos IgG ativam o sistema do complemento, e a IgE liga-se aos receptores Fc dos mastócitos e eosinófilos e desencadeia sua ativação.
Apesar de que muitas funções efetoras dos anticorpos sejam mediadas pelas regiões constantes, Fc, das cadeias pesadas da Ig, todas essas funções são dependentes e desencadeadas pela ligação dos antígenos às regiões variáveis. Isto porque são as porções variáveis ou Fab que reconhecem com especificidade os antígenos. “Sem ligação não há ação!”
Como ocorre a neutralização dos micróbios e das toxinas?
É importante ressaltar que os microrganismos e as toxinas possuem alvos definidos: algumas bactérias ou vírus possuem tipos celulares específicos como alvos - as células do pulmão, do cérebro ou do intestino; algumas toxinas são neurotoxinas, proteases ou lipases. Enfim, micróbios ou toxinas se ligam a determinados locais moleculares nos seus alvos ou receptores celulares.
Os anticorpos inibem ou “neutralizam” a infecciosidade dos micróbios, bem como os efeitos lesivos potenciais da infecção quando eles se ligam aos sítios na membrana dos micróbios ou na superfície das toxinas, bloqueando a interações destas entidades com seus alvos celulares. Por exemplo, o vírus da influenza (gripe) usa seu envoltório de hemaglutinina para infectar as células epiteliais respiratórias (alvo celular) e as bactérias gram-negativas usam suas pilosidades para se inserirem e infectarem uma variedade de células do hospedeiro. Os anticorpos anti-influenza se ligam na hemaglutinina ou nas pilosidades bacterianas (anticorpos anti-bactérias gram-negativas), impedindo que estas estruturas interajam com seus alvos específicos.
O mesmo ocorre com as toxinas que possuem regiões ativas ou sítios catalíticos que respondem pelas ações danosas destas moléculas. As imunoglobulinas podem se ligar diretamente nestes pontos da proteína, bloqueando estes sítios ativos. Por exemplo, a toxina tetânica liga-se à placa motora terminal das junções neuromusculares e inibe a transmissão neuromuscular, causando paralisia, enquanto a toxina diftérica penetra em diversos tipos celulares, onde inibe a síntese de proteínas. Os anticorpos antitoxinas retardam as interações das toxinas com as células do hospedeiro e evitam que essas toxinas causem lesão tecidual e a doença per si.
Os anticorpos podem se ligar a micróbios e a toxinas, mas o que acontece depois?
Na verdade não são dois ou três anticorpos que se ligam a seus alvos celulares ou moleculares, são centenas ou milhares de imunoglobulinas que se ligam a uma bactéria, vírus, helminto ou toxina, formando um revestimento que cobre a superfície destes antígenos. Este processo é chamado de opsonização; sem ele as chances de neutralização dos antígenos são mínimas ou bastante reduzidas.
O revestimento das imunoglobulinas deixa as regiões ou caudas Fc dos anticorpos expostas. Lembrem-se, a ligação dos anticorpos aos seus alvos ocorre via regiões Fab, regiões variáveis, deixando as caudas Fc liberadas para se ligarem a seus receptores localizados na membrana dos macrófagos, neutrófilos, células NK, eosinófilos e mastócitos.
Uma figura associativa seria a de um balão que, descendo, joga suas cordas para que possa ser puxado pela equipe de superfície. O balão seria o antígeno (micróbio ou toxina), as cordas seriam os anticorpos, a parte da corda acessível à equipe da superfície é a porção Fc. A equipe de superfície seria composta pela diversidade de células com receptores para Fc ou FcR, os macrófagos e as células NK por exemplo. O ato de puxar o balão seria a ancoragem propiciada pela ligação do antígeno opsonizado à superfície destas células, favorecendo a fagocitose e/ou a lise dos micróbios.
Os antígenos opsonizados são mais facilmente fagocitados e eliminados pelos fagócitos e a ligação dos anticorpos aos seus receptores FcR liberam sinais que estimulam as atividades microbicidas destas células. Aqueles antígenos fagocitados são processados dentro dos lisossomos e apresentados via moléculas do MHC classe II, contribuindo para ativação dos linfócitos B e T.
Macrófagos e neutrófilos além de fagocitar as células opsonizadas com Ig, podem liberar no meio extracelular, onde se encontram os antígenos, enzimas hidrolíticas e radicais livres tóxicos para a maioria dos micróbios, capazes de matar microrganismos de tamanho muito grande para serem fagocitados, tais como helmintos.
A ligação do receptor Fc das células NK , liga-se aos anticorpos IgG inseridos às células, e o resultado é a lise das células revestidas de anticorpos ou opsonizadas, um processo designado citotoxidade celular dependente de anticorpo.
Os eosinófilos medeiam um tipo especial citotoxidade dirigida contra alguns parasitas helmínticos. Os helmintos são muito grandes para serem fagocitados pelos macrófagos e seus tegumentos são relativamente resistentes aos produtos microbicidas dos neutrófilos e dos macrófagos, mas eles podem ser mortos por uma proteína básica presente nos grânulos dos eosinófilos. A IgE reveste os helmintos, e os eosinófilos podem então se ligar à IgE por meio do seu receptor.
Os antígenos opsonizados também ativam as proteínas do sistema complemento, mais precisamente a via clássica.
O Sistema Complemento
O sistema complemento é um dos principais efetores da imunidade humoral é também um importante mecanismo efetor da imunidade inata.
Este sistema consiste de proteínas de superfície celular que interagem entre si e com outras células do sistema imune de modo altamente regulado. Estas proteínas são plasmáticas que normalmente estão inativas, mas são ativadas somente sob condições particulares para gerar produtos que medeiam as várias funções do complemento.
É como uma cascata de ativação de proteínas, uma seguida da outra, uma ativando outra, e que no final promove a ativação de proteínas com propriedades lesivas às células alvos.
As duas principais vias de ativação do complemento são a via clássica, que é ativada por certos isotipos de anticorpos ligados a antígenos (antígenos opsonizados), e a via alternativa, que é ativada nas superfícies das células dos micróbios na ausência dos anticorpos ligados.
A ativação do complemento ocorre na membrana das células alvos, os microrganismos, e é mediada pela ligação aos anticorpos ou pela ligação direta às proteínas constituintes da membrana. O produto final da cascata do complemento produz poros na membrana destes microrganismos, canais que promovem uma comunicação sem controle do material intracelular com o meio externo. As células morrem porque não conseguem lidar com o desequilíbrio osmótico causado por estes poros.